Pochodziła z centralnych Włoch, z Umbrii – miejscowości, która w jej czasach dała Kościołowi wielu świętych. Urodziła się około 1268 r. w Montefalco. Już w bardzo młodym wieku – mając sześć lat – poświęciła się Bogu i wstąpiła do wspólnoty pobożnych kobiet, pozostających pod przewodnictwem jej starszej siostry Joanny. Ponieważ zapragnęły one prowadzić życie zakonne, biskup Spoleto nadał im regułę św. Augustyna. W 1290 r. oficjalnie został otwarty klasztor, poświęcony Krzyżowi Świętemu. Ojciec Klary, Dominik, należał do grona szczodrych dobroczyńców, którzy pomagali przy budowie klasztoru i kościoła. Rok później zmarła Joanna, a Klara, wbrew własnej woli, została wybrana opatką klasztoru Świętego Krzyża. Piastowała ten urząd aż do swej śmierci, 17 sierpnia 1308 r.
Słynęła z miłości do bliźnich, przede wszystkim ubogich. Jako przełożona potrafiła, mimo ubóstwa swego klasztoru, znaleźć sposoby pomocy potrzebującym. Chociaż sama nie posiadała wielkiego wykształcenia, przychodzili do niej uczeni teologowie, by zasięgnąć jej rady. Pomimo młodego wieku była dla swojej wspólnoty przykładem doskonałości życia, nacechowanego nadzwyczajnym duchem pokuty i modlitwy, który po latach umartwień został nagrodzony mistycznymi darami. Jej zjednoczenie z Bogiem przejawiało się częstymi stanami duchowej ekstazy oraz nadprzyrodzonymi darami i cudami. Miała dar zawstydzania heretyków i jednania wrogów. Najbardziej charakterystycznym znakiem jej pobożności i duchowości było głębokie i żywe nabożeństwo do cierpiącego Chrystusa. Właśnie z powodu mistyki pasyjnej nazywana jest także Klarą od Krzyża. Tradycja przekazała, że Klara miała powiedzieć do jednej z sióstr: „Jeżeli szukasz krzyża Chrystusa, to weź moje serce. Tam znajdziesz cierpiącego Zbawiciela”. Jej słowa zostały wzięte dosłownie i gdy po śmierci – jak mówi tradycja – wyjęto jej serce, można było na nim dojrzeć odbicie krzyża i znaków Męki Pańskiej.
Proces kanonizacyjny, który rozpoczął się zaraz po jej śmierci, został przerwany śmiercią Papieża Jana XXII. Przez długie wieki jednakże była czczona jako święta, co doprowadziło do wyniesienia jej na ołtarze przez Papieża Leona XIII w 1881 r. Kościół pod wezwaniem św. Klary w Montefalco, wybudowany na przełomie XIII i XIV w., jest nie tylko miejscem licznych pielgrzymek do sanktuarium świętej, ale także – w kaplicy Krzyża Świętego – zawiera cenne obrazy i freski mistrzów szkoły umbryjsko-sieneńskiej, przedstawiające ukrzyżowanie Jezusa i sceny z życia św. Klary.